Последние новости

Реклама

В.В СКЛЯРЕВИЧ. Антибактериальные лекарственые средства. Методы стандартизации препаратов. Раздел 1

В.В СКЛЯРЕВИЧ. Антибактериальные лекарственые средства. Методы стандартизации препаратов. Страница 111

Имеются данные о внутривидовой вариабельности метаболизма JIC посредством CYP3A4. Однако, скорее всего, причиной этого феномена является не существование генетического полиморфизма CYP3A4, а нарушение экспрессии факторов транскрипции гена CYP3A4.

Реакции II фазы метаболизма, или синтетические реакции, представляют собой соединение (конъюгацию) JIC или их метаболитов с эндогенными веществами, в результате образуются полярные, хорошо растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые почками.

Наиболее распространенными реакциями II фазы метаболизма являются реакции глюкуронирования, ацетилирования, сульфатирования.

Тип реакции конъюгации зависит прежде всего от химической структуры субстрата (ЛС). Так, глюкуронированию подвергаются соединения, содержащие гидроксильные группы, а также карбоксильные, тиоловые, карбонильные и нитрогруп- пы. Субстратами ацетилирования являются лекарственные препараты и метаболиты, содержащие нитрогруппу. Сульфа- тирование характерно для соединений с фенольной структурой. В результате реакций II фазы в большинстве случаев ксенобиотики полностью утрачивают биологическую активность.

Ацетилирование. Ацетилирование эволюционно является одним из ранних механизмов адаптации, так как эта реакция необходима для синтеза жирных кислот, стероидов, функционировании цикла Кребса. Важной функцией ацетилирования является метаболизм (биотрансформация) ксенобиотиков: ЛС, бытовых и промышленных ядов. Ацетилирование осуществляется ферментом N-ацетилтрансферазой и коферментом А. Интенсивность ацетилирования в организме человека контролируется р2-адренорецепторами, метаболическими резервами (пантотеновая кислота, пиридоксин, тиамин, липоевая кислота), генотипом. Кроме того, ацетилирование зависит от функционального состояния печени и других органов, в которых находится N-ацетилтрансфераза, хотя ацетилирование, как и другие реакции II фазы, мало изменяется при заболеваниях печени. Между тем ацетилирование ЛС и других ксенобиотиков происходит преимущественно в печени. Выделено 2 изофермента N-ацетилтрансферазы: N-ацетилтрансфераза 1 (NAT1) и N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). NAT1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает генетическим полиморфизмом. Таким образом, основным ферментом ацетилирования является NAT2. Ген NAT2 расположен в 8-й хромосоме, локусе 8р23,1—р21,3. NAT2 ацетилирует ряд ЛС, в том числе изониазид и сульфа- нилнамиды (табл. 6.4).