Последние новости

Реклама

В.В СКЛЯРЕВИЧ. Антибактериальные лекарственые средства. Методы стандартизации препаратов. Раздел 1

В.В СКЛЯРЕВИЧ. Антибактериальные лекарственые средства. Методы стандартизации препаратов. Страница 108

Изофермент цитохрома Р-450 1А1(СУР1А1) обнаружен в основном в легких, в меньшей степени — в лимфоцитах и плаценте. СУР1А1 не участвует в метаболизме Л С, однако в легких он активно метаболизирует ПАУ. При этом некоторые ПАУ, например бензопирен, а также нитрозамины превращаются в канцерогенные соединения, способные вызвать злокачественные новообразования, в первую очередь — рак легких. Этот процесс получил названия биоактивации канцерогенов. Как и другие цитохромы семейства СУР1, СУР1А1 индуцируется ПАУ. При этом изучен механизм индукции СУР1А1 ПАУ. ПАУ, проникнув в клетку, соединяются с АЬ-рецепто- ром, который является белком из класса регуляторов транскрипции, образуемый комплекс ПАУ-АЬ-рецептор проникает в ядро посредством другого белка АШЧТ и стимулирует экспрессию гена СУР1А1, связываясь со специфическим «диоксин-чувствительным» участком (сайтом) гена. Таким образом, у курящих людей индукция СУР1А1 осуществляется наиболее интенсивно, что приводит к биоактивации канцерогенов. Именно этим объясняется высокий риск возникновения рака легких у курильщиков.

Изофермент цитохрома Р-450 1А2 (СУР1А2) обнаруживается в основном в печени. В отличие от цитохрома СУР1А1, СУР1А2 метаболизирует не только ПАУ, но и ряд Л С (см. Приложение 1-6 «Субстраты, ингибиторы и индукторы изоферментов цитохрома Р-450)»). В качестве «маркерных субстратов» для фенотипирования СУР1А2 используются фенацетин, кофеин и антипирин. При этом фенацетин подвергается О-деметилированию, кофеин — 3-деметилированию, а антипирин — 4-гидроксилированию.

Оценка клиренса кофеина является важным диагностическим тестом для определения функционального состояния печени, и так как главным метаболизирующим ферментом кофеина является СУР1А2, по сути в данном тесте определяется активность этого изофермента. Пациент получает внутрь кофеин, меченный радиактивным изотопом углерода С1313- кофеин), после этого выдыхаемый пациентом воздух собирается в течение 1 ч и анализируется. По отношению в выдыхаемом воздухе С1302 к С1202 (измеряют с помощью масс-с- пектроскопии) определяют клиренс кофеина. Существует и другая модификация этого теста, при которой методом жидкостной высокоэффективной хроматографии (ВЭЖХ) определяют концентрацию кофеина и его метаболитов в плазме крови, моче и слюне, взятых натощак. В этом случае определенный вклад в метаболизм кофеина вносят цитохромы СУРЗА4 и СУР21)6. Оценка клиренса кофеина — надежный тест для определения функционального состояния печени при ее выраженном поражении (цирроз печени), однако тест недостаточно чувствителен при умеренном поражении печени. На результат теста влияют курение (индукция СУР1А2), возраст, совместное применение ЛС, изменяющих активность изоферментов цитохрома Р-450 (ингибиторов или индукторов).